先天性鱼鳞病样红皮病的发病机理和治疗

先天性鱼鳞病样红皮病

  较板层性鱼鳞病常见,其发生率约为1/200000。在绝大多数家系中,CIE表现为常染色体隐性遗传特征,偶尔也有个别报道其呈常染色体显性遗传。此型先天性鱼鳞病在临床及遗传学上都有很大的异质性,对其致病基因的定位已报道了至少四个不同的基因位点,分别是染色体14q12(TGM1)、17p13.1(ALOXE3;ALOX12B)、5q33.3(鳞蛋白)和19p13.1-p13.2。

发病机理

  与LI患者相比,只有很少数的CIE患者的TGM1基因存在隐性突变,导致转谷氨酰胺酶-1的缺陷而引起细胞外膜的结构异常,从而引起皮肤屏障功能的破坏[3][7]。然而证据表明在其他一些患者的细胞内,转谷酰胺酶异常聚集且酶活性异常,这提示其发病可能也是因其表皮转谷氨酰胺酶系统存在继发性功能障碍所致。最近研究发现,10%~12%的无TGM1突变的CIE患者的17p13.1上两个临近的脂氧合酶(LOX)基因——ALOX12B和ALOX3[8]发生了钝化突变,其中60%为ALOX12B突变,其余为ALOXE3突变。大部分患者出生时都伴有火棉胶样表现,不久呈现出轻至中度CIE症状。少数患者则为轻度LI或自愈性火棉胶样儿的表现。基因ALOX12B和ALOXE3分别编码酶12R-LOX和eLOX,它们主要在表皮层参与环氧乙醇的代谢,对表皮类脂屏障的形成有十分重要的作用。12R-LOX可生成脂肪酸的过氧化氢物,eLOX则作为过氧化氢异构酶以合成环氧乙醇。最近还有一种被证实的CIE基因,称作鳞蛋白基因,位于染色体5q33.3。鳞蛋白是一种跨膜蛋白,现在仅知它与运载体、G蛋白耦联受体的功能相似,并推测其可能为膜受体以结合有过氧化酶途径形成的配体[9]

临床表现

  CIE患者出生时通常伴有火棉胶膜,随后就发展为泛发型红皮病和持续性的脱屑,症状伴随终身,变化轻微。CIE的临床症状较LI轻,且在红皮病的程度、鳞屑的大小和形状上表现出更大的差异性。对于重症患者,CIE的典型特征为严重的大面积红皮病症状伴弥漫性白色、粉末状的细小鳞屑,可伴发睑外翻、瘢痕性脱发。在下肢的伸侧可以出现较大颜色较深的盘状鳞屑。

 

  CIE患者常有重度弥漫性龟裂性掌跖角化,身体其他部分则呈现细小的透明鳞屑。轻型患者仅呈现较轻微的红皮病,但仍有全身泛发型鳞屑和不同程度的掌跖受累。患者的汗腺管、汗孔的阻塞可导致少汗和热耐受不良,继发性甲营养不良和甲癣也较常见。虽然大部分CIE患者的生长发育都是正常的,但严重的剥脱性红皮病可能引起生长期患儿发生影响较大的代谢性应激和慢性发育不良。

病理学

  组织病理和超微结构特点都缺乏诊断学意义。与LI相比较,该症可呈现局限性或弥漫性角化不全,表皮棘层肥厚更加明显,伴颗粒层增厚。CIE的表皮代谢显著增加,表皮增殖明显。其超微结构的异常包括:板层小体数目增加,角质层有脂滴聚集以及角质层细胞间有不规则排列的脂质,这些表现都与LI和其他孤独增生性疾病相重叠。

鉴别诊断

  出生时伴火棉胶样儿应考虑到各种可呈现这一症状的先天性鱼鳞病类型,尤其是LI、自愈性火棉胶样儿、中性脂质沉积病和Sjögren-Larsson综合征。随着临床表现的转变,明显的红皮病表现和细小白色鳞屑可以区别典型的CIE和典型的LI。然而,临床中有许多中间过渡表现性,其呈现出不同程度红皮病及数量、特点各异性鳞屑,并不完全符合上述任何一种类型的诊断标准。而且睑外翻、唇外翻和瘢痕性秃发在LI患者中更为常见。与CIE相比较,LI可见正常表皮细胞增生、板层小体和颗粒层,但角质层明显增厚,不过无角化不全。电镜下角质层出现胆固醇裂隙对LI具有诊断意义,而大量脂滴出现则在CIE中更为常见。电镜下观察到不全或缺失的角化细胞被膜,以及患者皮肤免疫染色缺失时伴或不伴酶活性减少都证明了转谷氨酰胺酶-1的缺失。与其他鱼鳞病的鉴别可根据相应的临床、组织及生化指标。谨慎起见,应通过外周血涂片检测排除中性脂质沉积病。伴鱼鳞病性毛发硫营养障碍症可通过光学显微镜检查而排除,而生化检测可排除类固醇硫酸酯酶缺乏症。Netherton综合征与本病皮损相似,组织病理呈银屑病样改变,但其常合并明显发育停滞、反复发作性皮肤或全身系统感染、自觉瘙痒、血浆中IgE水平明显升高及毛干异常。大疱性先天性鱼鳞病样鱼鳞病具有特殊的临床和组织学特点,包括有出生时以屈侧为重的多发性糜烂,反复发作性水疱且不伴发睑外翻。寻常型鱼鳞病的皮损更加局限,屈侧一般不受累且面部无紧绷表现。

治疗

  可参考板层性鱼鳞病的治疗方案,特别注意补充红皮病患者足够液体、热量,摄入铁和蛋白质来补充经皮肤丢失的物质。口服维甲酸类药物进行系统治疗可以减少脱屑,但对于红皮病的控制效果甚微。

 

专家观点

  鉴于上述遗传性鱼鳞病有一定的几率会遗传给下一代,因此进行基因诊断明确患者的基因突变位点有重要意义。另外,已知致病位点后对孕妇进行产前诊断可明确胎儿是否携带致病突变,从而有助于降低患病率,指导优生优育。
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