一个不容忽视的领域:糖尿病与骨代谢

摘要:随着社会人口向老龄化发展的趋势,糖尿病和骨质疏松的发病率逐年上升,同时因其具有易致骨折和致残性高的特点,致使糖尿病患者的治疗更为复杂,二者间的关系也成为近年来的研究热点。

  糖尿病和骨代谢疾病(如骨质疏松)是影响人类生活健康的两大常见疾患,在发病趋势上都有随年龄增加而升高的特点,二者发病机制密切相关,骨骼亦是糖尿病慢性并发症的受累器官之一。随着社会人口向老龄化发展的趋势,糖尿病和骨质疏松的发病率逐年上升,同时因其具有易致骨折和致残性高的特点,致使糖尿病患者的治疗更为复杂,二者间的关系也成为近年来的研究热点。本届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会专门开设了糖尿病与骨的专题研讨,旨在引起广大临床医务工作者和科研人员的关注。


  高血糖影响骨代谢,糖尿病患者骨折风险增加


  丹麦奥胡斯(Aarhus)大学医院的韦特斯高(Vestergarrd)教授介绍了糖尿病与骨质疏松的关系。众多研究已证实,高血糖状态可引发骨质疏松。


  直接作用


  直接作用包括:①渗透性利尿使钙、磷排泄增加,引起钙、磷代谢紊乱;②过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ表达,抑制成骨细胞分化及成骨和破骨细胞活性;③胶原糖化导致骨脆性增加;④甲状旁腺素分泌和作用异常。


  间接作用


  间接作用包括:①肾功能降低导致维生素D合成受损及尿毒症性骨营养不良;②制动引起的神经病变;③动脉粥样硬化引起的大血管病变。


  研究结果


  临床研究显示,糖尿病患者骨折风险增加。1型糖尿病患者骨密度降低,骨折风险增加。2型糖尿病患者骨密度增加,骨折风险不变或增加。糖耐量异常人群骨密度不变或增加,骨折风险不变或降低。代谢综合征患者骨密度轻度降低,但骨折风险亦降低,这与高甘油三酯血症有关。


  尚存问题


  目前存在以下问题:①糖尿病患者骨转化率降低,而传统的骨质疏松治疗以抑制骨吸收为主,这在理论上会进一步加重糖尿病患者的低骨转化率;②双能X线吸收测定法(DXA)测量的骨密度和骨生物力学能力存在不一致性,尤其是对于2型糖尿病患者。因此,DXA骨扫描能否全面反映糖尿病患者的骨代谢变化尚不确定。


  降糖药物影响骨代谢


  意大利佛罗伦萨大学卡勒基(Careggi)教学医院的莫纳米(Monami)教授系统回顾了降糖药物对糖尿病患者骨的影响。


  噻唑烷二酮类药物(TZD)


  糖尿病转归进展试验(ADOPT)结果显示,与二甲双胍和格列本脲相比,罗格列酮显著升高了女性患者下肢远端和足部骨折的发生率。随后,罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究(RECORD)亦显示,罗格列酮增加女性患者骨折风险达82%。


  最近有临床研究提示,罗格列酮和吡格列酮均可增加2型糖尿病患者的骨折风险,提示这一作用是TZD的共有特点。


  健康的绝经期后妇女服用罗格列酮(8 mg/d)14周后,其髋部和腰椎部骨密度均显著降低。相关机制研究显示,罗格列酮促进破骨细胞活性,增加骨吸收,并促进骨髓间充质干细胞(MSC)分化为脂肪细胞,抑制其分化为成骨细胞,从而降低骨密度,增加2型糖尿病患者骨折风险。


  此外,雄激素能抑制MSC分化为脂肪细胞,这可以解释TZD对女性骨折的影响要大于男性的原因。


  胰岛素


  早期研究(Rotterdam)显示,老年人群中高胰岛素血症伴骨密度增加,同时骨的机械结构亦发生变化,骨脆性可能会增加。随后,丹麦一项全国范围的研究显示,胰岛素治疗并不伴有糖尿病患者骨折风险增加。


  然而,最近意大利的病例对照研究却提示,正在接受胰岛素治疗与2型糖尿病患者骨折的发生显著相关(主要是男性患者),这可能与胰岛素治疗过程中低血糖发作引起的跌倒有关。


  二甲双胍


  丹麦和意大利的研究均显示,二甲双胍不影响糖尿病患者的骨折风险。


  胰岛素促泌剂


  意大利的研究显示,胰岛素促泌剂有降低2型糖尿病患者骨折风险的趋势。丹麦的研究则显示,磺脲类药物可显著减少糖尿病患者骨折的发生。


  胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂


  动物和人体外研究显示,以肠促胰岛素为基础的治疗具有潜在促进骨代谢的作用。GLP-1受体基因敲除小鼠出现骨吸收障碍,GLP-1可以抑制人MSC分化为脂肪细胞,短期特异性GLP-1受体拮抗剂(exendin-4)治疗可以刺激2型糖尿病及胰岛素抵抗大鼠骨小梁的形成。虽然GLP-1受体激动剂可以刺激啮齿类动物甲状腺C细胞增生,刺激降钙素分泌,影响骨代谢,但在人体中是否有类似情况发生尚待进一步证实。


  因此,在糖尿病患者选择降糖药物时,骨折是必须要考虑的临床后果之一。


  成骨细胞分泌骨钙素,调节糖代谢


  美国哥伦比亚大学医学中心的迪西(Ducy)教授介绍了进行骨对糖代谢影响系列研究的成果和经验。


  2007年,Ducy教授等率先在《细胞》(Cell)杂志上发表文章,提出成骨细胞合成并分泌的骨钙素可促进胰岛β细胞增生、增加胰岛素分泌和胰岛素敏感性,抑制脂肪细胞、促进脂联素分泌,改善糖代谢。


  动物试验


  骨钙素以羧基化(无活性)和无羧基化(有活性)两种形式存在。输注活性骨钙素可改善高脂喂养野生小鼠的糖代谢。在小鼠体内,一种成骨细胞特异性基因(Esp)通过促进骨钙素羧基化而抑制其功能。


  对基因敲除小鼠模型进行的试验已证实,成骨细胞胰岛素信号通路是调节骨钙素合成和分泌的关键,会影响体内的糖代谢。


  Esp通过胰岛素信号通路抑制骨保护素(Opg)和Tcigr1表达,激活破骨细胞活性,促进骨吸收,使骨细胞外基质酸化。而局部吸收陷窝内酸性环境具有脱羧酶的作用,可以使无活性的羧基化骨钙素脱羧基形成有活性的骨钙素。


  因此,Esp通过骨吸收来调节骨钙素的羧基化,促进骨吸收可以增加高脂喂养野生小鼠的活性骨钙素水平,从而改善糖代谢。


  人体内机制探讨


  在人类成骨细胞中,Esp对应的基因是酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B(PTP1B)。


  小干扰RNA(siRNA)干扰试验证实,PTP1B通过胰岛素信号通路抑制Opg表达。此外,骨质疏松患者骨钙素羧基化水平升高,而胰岛素分泌减少。


  因此,成骨细胞的胰岛素信号通路是胰岛素和骨钙素正反馈调节环路的中心环节,骨吸收产生的局部酸性环境可激活骨钙素,参与调控小鼠和人类体内的葡萄糖稳态。


  结语与展望


  糖尿病与骨代谢关系密切。


  糖尿病影响骨代谢的机制复杂,遗传、环境、生活方式、全身激素和局部细胞因子等对骨质疏松的发生均起一定作用。患者存在骨密度和骨质量的变化,骨折风险增加。降糖药物亦会影响糖尿病患者的骨代谢,在选择用药时应考虑骨折的风险。


  与此同时,骨代谢本身也会调节机体的糖代谢。成骨细胞存在胰岛素和骨钙素的作用环路,骨吸收产生的局部酸性环境可激活骨钙素,通过提高胰岛素水平,增进胰岛素作用,阻止脂肪积累,参与调控葡萄糖稳态。


  随着分子生物学及研究手段的发展,糖尿病与骨代谢之间更多的奥秘将被揭开,从而为临床防治提供新的理论依据和有效方法

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