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▲本研究的第一作者卢培龙博士(图片来源:david baker教授实验室官网)

本文转载自“学术经纬”。

尽管人们早早地知道蛋白质的一级结构决定了其三维结构,但通过氨基酸序列来设计全新的蛋白质,并预测其三维结构,还是近年来才取得的成就。可喜的是,随着人们对蛋白质折叠机理认识的不断加深,以及计算能力的不断增强,我们已经能用较高的准确率,对可溶性蛋白进行设计,且实际获得的蛋白结构与预测的极为相似。但对于跨膜蛋白来说,人工设计依然是一个难以逾越的障碍。

之所以困难,根源还在蛋白质的基本组成部分——氨基酸上。水溶性蛋白的表面是带有极性的亲水氨基酸,内核是没有极性的疏水氨基酸。这样的结构相对稳定,也很容易被计算机所预测。

然而跨膜蛋白则完全不是一回事。由于细胞膜脂双层间为非极性的环境,为了稳定固定在细胞膜上,蛋白的跨膜区必须将疏水氨基酸置于表面,而将极性的亲水氨基酸放在蛋白结构中间。这样的结构非常复杂,需要亲水氨基酸之间通过各种键的作用进行稳定。稍有差池,实际结构与设计之间就会有显著不同。

▲本研究的通讯作者david baker教授(图片来源:david baker教授实验室官网)

为了解决这一难题,卢培龙博士与同事们应用了baker教授团队开发的一款叫做rosetta的程序,它能有效预测蛋白质的结构。在这次应用中,研究人员们让这款程序将极性的亲水氨基酸进行匹配,并使总体的能量达到最低。理论上说,这样的蛋白质结构最为稳定。

“将这些深埋于核心的氢键拼起来,就好象在玩拼图游戏一样。” baker教授说道。

尽管过程辛苦,但结果是喜人的!利用这个方法,研究人员们成功设计出了多种跨膜蛋白。它们能在细菌和哺乳动物的细胞中准确地定位在膜上。更棒的是,研究人员们表明,即便是拥有多个跨膜区的蛋白,也能用这样的方法进行准确设计;而这些跨膜蛋白甚至能进一步组成二聚体、三聚体、乃至四聚体!

▲本研究中由人工设计出的跨膜蛋白复合体(图片来源:university of washington institute for protein design)

“我们的结果表明,现在我们能准确地设计复杂且多次跨膜的蛋白,并让这些蛋白在细胞里准确表达。这能让研究人员们设计具有全新结构和全新功能的跨膜蛋白。” 卢培龙博士说道。

“我们的结果为多跨膜蛋白的设计铺平了道路。这些蛋白既可以模拟自然界中的蛋白,也可以具有完全新颖的结构、功能、以及用途。” baker教授评论说。

跨膜蛋白对于细胞的正常运作有着极为重要的作用,也是诸多药物的作用靶点。如果这一技术能得到广泛应用,有望让我们进入一个全新的世界,通过人工设计自然界中不存在的新颖蛋白,对疾病进行治疗。

参考资料:

[1] accurate computational design of multipass transmembrane proteins

[2] scientists create complex transmembrane proteins from scratch


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